一、前言

1. 杂质的定义 ：任何影响药物纯度的物质统称为杂质，但需要注意的是原料药中不属于活性成分的任何成分，制剂中不属于活性成分或辅料的任何成分。

2. 杂质的来源

原料药中杂质的来源：合成工艺（试剂、溶剂、催化剂、中间体、副产物、副反应产物等） ；生产器具、生产设备（生产器具、生产设备中的成分及其降解产物等） ；生产环境（通过GMP控制） ；包装材料或包装容器（浸出物等） ；运输及储存（降解产物等）

制剂中杂质的来源 ： 处方（原料药引入的杂质、辅料引入的杂质、主辅料相互作用产生的加合物等） ； 制剂工艺（制粒、压片工艺，过滤、灭菌工艺，熔融挤出等） ；生产器具、生产设备（生产器具、生产设备中的成分及其降解产物等） ；生产环境（通过GMP控制） ；包装材料和包装容器（浸出物、浸出物与处方成分的反应物等） ；运输及储存（降解产物等）

3. 杂质的分类

有机杂质 ：非挥发性（合成物料、中间体、副产物、副反应产物、聚合物、异构体，有机包 装材料的寡聚物、添加剂等） ；挥发性：（溶剂、试剂、有机包装材料的单体等）

无机杂质 ：元素杂质（催化剂，生产器具、生产设备、无机包装材料的组成成分或有机包装 材料中的添加剂成分等） 无机盐：无机试剂等。有关物质 ；残留溶剂 ；元素杂质 ； 基因毒性杂质。工艺杂质 ；异构体 ；降解产物 ； 加合物 ；浸出物；析出物；迁移物。

4. 杂质研究的重要性

杂质是药物（原料药和制剂）的关键质量属性，是药物研究（质量、安全性） 的重要内容，也是药物评价重点关注的内容。

杂质研究分布在药物研发的各个环节（所用物料、中间体、原料药、处方前 研究-原辅料质量评估和处方设计及其优化、制剂工艺、稳定性、相容性、包 装完整性等）。

杂质研究贯穿于药品的整个生命周期（开发优化工艺、设计优化处方、安全 性、原辅料质量控制、生产过程控制、生产质量检验、上市后稳定性、产品质 量回顾性分析，以及变更管理等）。

5. 杂质研究的目的

杂质研究的目的就是通过对所用物料及终产品（API、制剂）中杂质的研究， 以及对生产过程中杂质的产生、转化或清除过程研究，了解药品质量风险的 过程，为优化、确认处方、工艺、包装、贮藏条件提供支持性信息，并据此 建立药品质量全过程管理计划及杂质的控制策略 ——揭示产品的质量，了解产品的质量风险，实现对杂质全过程风险管理。

二、杂质研究的思路

1. 杂质分析及毒性评估

杂质分析 ：现实存在的杂质、可能出现的杂质、潜在的杂质 ；各杂质的来源、转化、消除的路径，并做简要说明

杂质毒性评估 ：根据各杂质的结构评估其毒性，特别是要评估其是否具有警示性结构或 可能具有致癌性、致突变性、生殖毒性等，并简要说明依据 杂质分析及毒性评估建议列表论述 （不同类别的杂质可以分别列表）

杂质分析 ：杂质的来源——工艺路线（起始物料、试剂、溶剂、催化剂、中间体、副产物、副反应产物等）， 结构特征（反应性、稳定性等），所用辅料（辅料引入的杂质、主辅料形成的加合物等），设 备（可能引入的成分）、包装材料或容器（浸出物、浸出物与处方成分的反应物等），实际检 出的、有可能出现的、潜在的 。

杂质的转化——根据结构特征、工艺路线，论述现实存在的和可能的转化产物（持续存在的杂质 也要说明）

杂质的清除——根据杂质的性质（溶解性、反应性、挥发性及稳定性等），论述杂质的清除路径 及清除效率

杂质毒性评估 ：结构特征（警示性结构-M7、1类和2类溶剂、1类和2类元素等）

2. 根据杂质的性质选择适宜的分析方法

非挥发性有机杂质（HPLC、UPLC、IC等及联机技术）； 挥发性有机杂质（GC等，及联机技术）；元素杂质（ICP、AAS等，及联机技术）。

注意：根据杂质的毒性及限度要求选择灵敏度符合要求的分析方法

3. 针对不同的方法进行方法学验证

专属性、灵敏度（检测限、定量限）、准确度、线性及范围、精密度、耐用性等

4. 制定合理的杂质限度

安全性（工艺路线的安全性及工艺对杂质的清除能力，杂质的水平应经过安全性确认）；工艺的稳定性及批分析结果的统计分析 ；稳定性数据 ；分析方法的误差。

5. 建立杂质的控制策略

何时控制？物料控制 ，中间过程控制（工艺参数、IPC、中间体），终产品控制（原料药、制剂）

如何控制（控制的指标及控制的水平）？ 原辅料的选择及质量控制 ，包装材料或容器的选择及质量控制，生产器具的选择和设备的确认 ，中间体的质量控制 ，终产品的质量控制，上市后产品质量回顾性分析和安全性监测。

杂质研究及控制的逻辑

基于对原料药合成物料的理化特性、合成工艺、降解途径，以及原料药 的理化特性、合成工艺、所用设备、降解途径、包装材料等的研究和理解；

基于对制剂所用辅料的性质、制剂的处方工艺、所用设备、包装材料等 的研究和理解 ---通过分析评估、设计试验获得工艺各步骤杂质的产生、转化及/或清除 的数据 ；

制定杂质的控制计划（每步工序需控制的物料的杂质种类及水平，质控 前移，全过程风险管理）